用于小分子药物发现的高通量筛选库

提高筛选成功几率的同时优化效率

高通量筛选涉及对数千种甚至数万种化合物进行试验，以识别与靶点结合的“苗头化合物”。该过程类似于尝试多把钥匙以找到适合锁的一把（或多个）钥匙。

Thermo Scientific Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）包含超过50,000种合成衍生的有机化合物，这些化合物在结构和功能上具有多样性，并表现出适当的药代动力学特性，同时排除了潜在的问题结构。赛默飞世尔科技基于50多年的杂环化学经验，采用创新合成技术生产这些单独设计的化合物。 

筛选库的选择可以决定小分子药物发现项目在早期阶段的成败。我们的筛选库旨在提高获得阳性结果的可能性，同时优化每个项目花费的成本、时间和精力。

预铺板高通量筛选库

为高通量筛选 HTS 提供了三个预铺板库，代表人类药效团的多样性。所有三个库中的化合物均符合 Lipinski 类药五原则（Ro5）指导原则的“类药性”特性。其还旨在通过排除表现出共价键、毒性、不溶性或过于简单的反应性化合物来减少假阳性。

对于集中关注特定类型靶点（如抗菌或激酶）的库，请参见下文的集中筛选库。

Maybridge HTS 库对照表

  Maybridge HitDiscover Maybridge HitFinder Maybridge HitCreator
产品摘要

完成 Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）

表示其多样性的可管理 MSC 子集

商用库的非凡多样性

建议用途

对所有不同化合物进行完整筛选

更简单、更具性价比，但仍具有多样化的筛选集

从更广泛和更多样化的集合中取样
化合物数量

>50,000

 14,400 14,000
来源库大小 

>50,000种化合物

 >50,000种化合物 >500,000种化合物
不包括反应性分子

✔

✔

✔
符合 Lipinski 类药五原则

大量

✔

✔
可提供干膜形式
  •  1 μmol（96孔板）
  • 1 μmol（96孔板）
  • 0.25 μmol（384孔板）
  • 1 μmol（96孔板）
  • 0.25 μmol（384孔板）
纯度 >90%

✔

✔

✔
应用多样性过滤器
  • Daylight 指纹识别
  • 谷本系数 = 0.90
  • Daylight 指纹识别
  • 谷本系数 = 0.71
  • Daylight 指纹识别
  • 谷本系数 = 0.65

集中 HTS 筛选库

通过与外部合作伙伴的密切合作，Maybridge 集合包括通过应用基于生物信息学和基于结构的药物发现的不同计算方法创建的类药性（drug-like）化合物的靶点特定库。这些化合物的集中筛选库选自现有库，以便于发现具有特定生物活性的新化学实体或针对某些分子或生物靶点进行筛选。他们显示出具有较高的苗头化合物筛选率。

Maybridge 集中筛选库

库化合物数量选择标准
抗病毒药>6,000

选择小分子和大环以促进发现具有深远抗病毒活性和改进安全性概况的新的有价值的先导化合物

抗菌

约6,000

基于提供分子骨架多样性的专有骨架（如自然界中存在的骨架），结合极性官能团和多个立体中心的存在
蛋白-蛋白相互作用（PPI）>11,000通过分析 PPI 相关的化学空间和分子砌块、片段和骨架的整体开发来选择，以解决与疾病相关的 PPI
GPCR>8,000用于筛选 G 蛋白偶联受体，包括难以靶向的脂质 GPCR
激酶

>6,000

通过提供先进的小分子、片段和大环化合物集合来促进新型激酶抑制剂的发现；通过计算机模拟建模和体外靶点表型分析验证的化合物有效性
蛋白酶

>6,000

  
离子通道

>8,000

 基于已知离子通道阻滞剂（包括电压门控钾通道、钠通道和 T 型钙通道）的药效团分析
表观遗传学>5,000包括含溴结构域蛋白和组蛋白甲基转移酶在内的表观遗传化合物

可根据要求提供其他集中库（如筛选抗组蛋白脱乙酰酶或 HDAC 抑制剂的化合物库）。

Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）特性及概况

Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）因其市场领先的多样性和质量而得到广泛认可。在化合物筛选中，库的大小不如其多样性重要——包括“类药性”空间中的代表性化合物。具有正确化学性质的高度多样化的化合物库比具有不太合适的化学性质的较大、不太多样化的库更有可能发现“苗头化合物”。

Maybridge 集合包括具有复杂和多样性的结构。在药物化学中，广泛认为 Lipinski 类药五原则（Ro5）是化合物在人体中具有口服活性可能性的初步指标1。Ro5 提出下列参数（均为五倍率）在药物发现过程中至关重要。此处提供了每个参数的 Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）的计算分布。

Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）概况（基于 Lipinski 类药五原则的类药性特性）

Ro5 标准Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）指标
≤5个氢键供体

99.7% ≤5

≤10个氢键供体

 99.8% ≤10
cLogP ≤5平均 cLogP = 3.23；94%位于-0.11至6.3范围内
分子量 <500平均分子量 = 325；95%位于150至500范围内

分子量

药物化合物的理想分子量小于500道尔顿。Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）主要由在该理想范围内的化合物组成。

氢键受体

含有多至10个氢键受体的化合物在人体中更可能具有口服活性。筛选集合中的每个结构具有 M 个或更少的氢键受体。

氢键供体

含有多至5个氢键供体的化合物在人体中更可能具有口服活性。筛选集合中的每个结构具有5个或更少的氢键供体。

分配系数（cLogP）

计算的分配系数（cLogP）有助于了解化合物的溶解度。这是关键考量因素，因为药物必须通过疏水和亲水环境才能达到其靶点。化合物 cLogP 值应小于 5，Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）主要由落在理想范围内的结构组成。

可旋转键

含有多至10个可旋转键的化合物在人体中更可能具有口服活性。超过90%的筛选集合包含10个或更少的可旋转键。

分配系数（cLogP）

所有计算均在 Maybridge 使用 Accelrys 的 Tsar GD 版本 G.G 进行（忽略盐数据）。《Tsar Reference Guide》中的定义如下所述。 

  • 氢键受体定义为接受孤对电子以形成氢键：–O–、C=O、–CN、–N=、3° 胺（不包括 sp2）、SH 或 C=S。
  • 氢键供体定义为 O-H、N-H 和 S-H 键，其中原子提供一对孤对电子以形成氢键。
  • cLogP 定义为原子部分 log P 值的总和。(6)
  • 可旋转键定义为任何单级、非末端、非环和非酰胺键。

Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）化合物的特性

特性Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）属性
多样性1997年的一项独立研究比较了10个市售库和可用化学品目录（ACD）的多样性，结果表明，在内部创建的库中，Maybridge 拥有最多样化的库——单元素集（singleton）最多（只有一个成员），聚类簇数量最多3。
覆盖广度

对照世界药物索引（WDI）进行映射时，Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）表达了400,000个理论药物药效团的约87%，表明广泛覆盖了活性部分空间，使其在筛选程序中具有高度影响。（由 Oxford Molecular 使用 Chem-X 定义进行计算：氢键受体、氢键供体、芳香环中心和正氮原子的三重态。）

ADME 概况

Maybridge 集合的化合物通常表现出良好的 ADME（吸收、分布、代谢和排泄）概况，使其成为初始筛选试验以外的强力候选开发对象。
 

HIA（人体肠道吸收）好/差临界值设为40% 4。
BBB（血脑屏障）BBB+ ≥–0.2，BBB– ≤–0.5，BBB+/–临界值5,6。
质量

基于通过适当方法（包括核磁共振波谱法 [NMR]、红外光谱法 [FT-IR]、液相色谱-质谱法 [LC-MS]、高效液相色谱法 [HPLC] 和元素分析）对筛选化合物进行的分析，Maybridge 集合的化合物具有高质量。
 

除非另有说明，筛选集合的纯度大于90%，大多数化合物的纯度为95%。
 

排除表现出共价键、毒性、不溶性或过于简单的反应性分子，以减少假阳性的数量。
供货量通常集合中约95%的化合物可以 >5 mg 库存量供货，超过90%的化合物可以 >50 mg 库存量供货，较大比例化合物可以克级供货。这意味着能够确保高水平地重新供应最初试验的化合物。可提供大多数主要品牌的样品板和样品瓶，但很乐意根据客户要求使用他们提供的样品板和样品瓶。

供货量
 

通常集合中约95%的化合物可以 >5 mg 库存量供货，超过90%的化合物可以 >50 mg 库存量供货，较大比例化合物可以克级供货。这意味着能够确保高水平地重新供应最初试验的化合物。可提供大多数主要品牌的样品板和样品瓶，但很乐意根据客户要求使用他们提供的样品板和样品瓶。
 

1Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ.用于估计药物发现和开发环境中溶解度和渗透性的实验和计算方法。Adv Drug Deliv Rev. 2001; 46: 3–26.PubMed

2Viswanadhan VN, Ghose AK, Revankar GR, Robins RK.三维结构定向定量构效关系的原子理化参数。4.疏水和色散相互作用的附加参数及其在某些天然核苷抗生素自动叠加中的应用。.J Chem Inf Comput.Sci.1989; 29: 163–172.摘要

3McGregor MJ, Pallai PV.化合物大型数据库的聚类：使用 MDL“键”作为结构描述符。J Chem Inf Comput.Sci.1997; 37: 443–448.摘要

4Zhao YH, Le J, Abraham MH, et al.评估人类肠道吸收数据，并随后推导与亚伯拉罕描述符的定量构效关系 （QSAR）。J Pharm Sci.2001; 90: 749–784.PubMed

5Platts HA, Abraham MH, Zhao YH, Hersey A, Ijaz L, Butina D. Correlation and prediction of a large blood-brain distribution data set—an LFER study.Eur J Med Chem.2001; 36: 719–730.PubMed

6Crivori P, Cruciani G, Carrupt PA, Testa B. Predicting blood-brain barrier permeation from three-dimensional molecular structure.J Med Chem.2000; 43: 2204–2216.PubMed

Maybridge HTS 库的成功案例

Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）是许多成功片段筛选项目的来源。

奥拉帕利及其 Maybridge 集合前体分子。奥拉帕利（右，商品名为利普卓）于 2014 年获得 FDA 批准用于治疗 BRCA 突变型卵巢癌，由来自 Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection） 的化合物（左）开发而成，这是已获得监管批准的几类药物之一。奥拉帕利是一种多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP 是一种参与 DNA 修复的酶。其对携带遗传性 BRCA1 或 BRCA2 突变的人群的癌症有效，包括多种卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。利普卓现在也作为 BRCA 突变转移性胰腺癌的一线维持治疗，可降低某些患者的疾病进展或死亡风险。

从 Maybridge 筛选集合（Maybridge Screening Collection）中获得用于进一步药物开发的选定苗头化合物

仅供科研使用，不可用于诊断目的。