适用于小分子药物发现的片段库

业界当先的基于片段的药物筛选库

片段筛选已成为在小分子药物发现中寻求快速识别新先导分子的较佳方法。 与传统化合物筛选相比，它提供了更高的苗头化合物筛选概率且需要筛选的片段更少。这个过程就像将分子砌块组装成可插入锁中的钥匙。 

从30,000多个片段集合中挑选了2,500个高质量化学片段，组成 Thermo Scientific Maybridge 片段库——由于其多样性、药效团含量和新颖性而成为业界领先的成熟片段库。

适用于小分子筛选的可用 Maybridge 片段库规格

对于含有氟、溴或前片段的库，参见下文的专用片段库。
 

Maybridge 片段库规格

产品规格建议用途
全库（2,500种化合物）

强烈推荐。提供较高的苗头化合物筛选概率。

核心库集（1,500种化合物）

 囊括了整个库的多样性。适合快速和探索性工作。
补充库集（剩余1,000种化合物）对于筛选核心集的研究人员，提供了识别更多苗头化合物的额外机会。
定制集您自己选择任何数量的片段。可检索数据库允许基于子结构和计算的 Ro3 参数快速选择片段。


为方便起见，所有库均根据您的要求定制重量（毫克或微摩尔量）。可订购纯品或保存于 DMSO 或 D6DMSO 中（样品板或样品瓶）。

适用于小分子筛选的专用片段库

氟在药物分子中经常被取代，以帮助调节药效并改善化合物的理化性质和药代动力学特性，约20%的已知药物分子中含有氟原子。在片段筛选中，氟标记提供了使用 NMR 和晶体学进行生物物理筛选的优点，使片段在观察到的电子密度中能够明确定向。提供完整的 Maybridge 氟化合物库和新型氟标记片段库以及溴标记片段和“前片段”库。
 

Maybridge 专用片段库

库 片段数 描述
Maybridge 氟代片段集合 >5,300 全套含氟片段，基于 19F NMR 的片段筛选的理想之选。 
Maybridge 19F 片段库 380 Maybridge 氟代片段集合的这一多样化子集中，每种化合物均具有 19F NMR 波谱，证明具有使用生物物理方法进行片段筛选的适当特性。与 Argenta 和肯特大学合作开发。
Maybridge 溴代片段集合 >1,500 适和基于 X 射线片段筛选的含溴片段。
Maybridge 前片段集合 >3000 一个适用于合成片段或发展苗头化合物的有价值的反应性“前片段”来源——分子砌块。
复杂样品 NMR 波谱对比更为简单的 19F 氟标记 NMR 波谱

复杂样品 NMR 波谱对比更为简单的 19F 氟标记 NMR 波谱。（左）PBS 中片段（1-甲基-1H-咪唑-4-基）甲胺（CC03613）的 NMR 波谱以及片段库中所有化合物的化学编码位移数据。可根据要求提供水性条件下 1H-NMR 波谱和完整的结构信息，避免运行 1H-NMR 基线来加快筛选工作流程。（右） 1-甲基-5-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H 苯并 [d] 咪唑-2-硫酮（TG00013）的 19F NMR 波谱。更简单的 19F NMR 波谱简化了解释，便于使用这类混合物，并允许同时筛选多种化合物。

Maybridge 片段集合的特性

在基于片段的药物筛选中，三法则（Ro3）相当于化合物筛选的 Lipinski 类药五原则1。Ro3 提出分子量应 <300 Da，计算分配系数（cLogP）应为 £3，氢键供体和受体数量应为 £3。除 Ro3 标准外，Maybridge 片段集合已针对纯度和潜在“假先导化合物”进行了过滤，允许您自由地设计满足特定需求的库。
 

Maybridge 片段集合的特性

属性Maybridge 片段集合的可能影响 
三法则（Ro3）符合性提供出色的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性
令人满意的多样性谷本相似性指数 = 0.66（基于 Daylight 指纹识别）
无 PAINS过滤以去除泛筛选干扰（PAINS），其可与多种生物靶点发生非特异性反应，而不是与一个靶点发生特异性反应
实验测定的溶解度专为片段在 PBS 缓冲液（1mM）中的溶解度而设计，确保可靠的筛选数据并大幅度地减少候选物损耗
保证质量 >95%可提供 DMSO 和水性条件下2,500种化合物的核磁共振 (NMR) 波谱
通过 SPR 优化与 GE Healthcare 合作，在 Biacore 系统上运行清洁表面等离子体共振 (SPR) 筛选，以去除混杂的结合剂
化学意义的“清洁”过滤以去除有毒和反应性基团
富含药效团但不能太复杂，以便更简单地解释结果
片段跃迁在整个 Maybridge 产品组合中，促进了药物设计的“片段跃迁”（fragment hopping）方法，以实现有效的药效团研究

1Jhoti H, Williams G, Rees DC, Murray CW. 基于片段的药物发现的“三法则”：我们现在在哪里？ Nat Rev Drug Discov.2013; 12: 644. PubMed

 

Maybridge 片段实例

Maybridge 片段库的成功案例

Maybridge 片段库是许多成功片段筛选项目的来源，包括如下概述的吡嗪酰胺。
Negatu DA, Liu JJJ, Zimmerman M, et al.Whole-cell screen of fragment library identifies gut microbiota metabolite indole propionic acid as antitubercular. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62: e01571-17. PubMed

结核病（TB）仍是全球健康的威胁，2016年有134万人死于该病。耐药结核分枝杆菌菌株的高流行率是一个医学紧迫问题，需要开发抗结核的新药。

一些关键的抗结核药物，包括吡嗪酰胺，分子量为123.1 g/mol，比通常的药物样分子小。目前的药物发现工作侧重于筛选分子量集中在400至500 g/mol 的较大化合物。片段（分子量 <300 g/mol）库的抗结核活性尚未被系统性探索。在此针对抗结核分枝杆菌的全细胞活性筛选出了 Maybridge Ro3 库中存在的1,000个片段集合。

 

29个主要苗头化合物显示出剂量依赖性生长抑制等于或优于吡嗪酰胺。有效的苗头化合物——吲哚丙酸[IPA；3-(1H-吲哚-3-基)丙酸]是肠道微生物群产生的代谢物，在体内进行了特征分析。该分子在小鼠中耐受性良好，并显示出适当的药代动力学特性。在结核分枝杆菌急性感染小鼠模型中，IPA 使脾脏中的细菌负荷减少了7倍。结果表明，应将 IPA 作为当前治疗方案的辅助治疗进行评价，并且应进一步探索片段库以识别抗分枝杆菌先导候选物.

仅供科研使用，不可用于诊断目的。